De amfetamines verhogen de afgifte van dopamine en noradrenaline in de synaps. Van deze groep psychostimulerende middelen is in Nederland enkel dexamfetamine beschikbaar. Dexamfetamine bevordert de dopaminerge neurotransmissie, maar via een ander aangrijpingspunt dan methylfenidaat. Om deze reden is het de moeite waard om met dexamfetamine te behandelen als methylfenidaat niet effectief is.

Het nadeel van dit medicijn is dat er (nog) geen merkgeneesmiddel voor de langwerkende vorm beschikbaar is in Nederland. In de Verenigde Staten zijn verschillende langwerkende amfetaminepreparaten beschikbaar, en deze zijn in navolgende onderzoeken gebruikt. Hieronder vallen een capsule met verlengde afgifte (zogenaamde spansule; werkingsduur 6-8 uur), een gemengd amfetaminepreparaat (mixed amphetamine salts, 10-12 uur) en het tegen misbruik beschermde lisdexamfetamine (combinatie van L-lysine en dexamfetamine, 12-14 uur).⁵

5Mixed amphetamine salts (MAS) is een combinatie van vier amfetaminezouten: racemisch amfetamineaspartaatmonohydraat, racemisch amfetaminesulfaat, dextroamfetaminesaccharide, en dextroamfetaminesulfaat. Lisdexamfetaminedimesylaat is een prodrug, een therapeutisch niet-actieve verbinding van dextroamfetamine met l-lysine, een natuurlijk voorkomend aminozuur. Het geneesmiddel wordt pas farmacologisch actief na enzymatische spitsing (in de rode bloedcellen) van de prodrug lisdexamfetamine in l-lysine en het farmacologisch actieve dexamfetamine. Hierdoor is de kans op misbruik van dit preparaat gering.

Geïncludeerde onderzoeken over amfetamines

De samenvatting van de wetenschappelijke evidentie is te vinden in tabel 6. Acht RCT’s (Adler e.a., 2008; Paterson e.a., 1999; Spencer e.a., 2001; 2008; Taylor & Russo, 2000; 2001; Weisler e.a., 2006; Weiss e.a., 2006) zijn in dit overzicht geïncludeerd, alle data van deze acht onderzoeken konden in een meta-analyse worden meegenomen. In vier onderzoeken werd de werkzaamheid van dexamfetamine onderzocht (Patterson, 1999, Taylor & Russo, 2000; 2001; Weiss e.a., 2006), één werd uitgevoerd met lisdexamfetamine (Adler e.a., 2008) en in drie gebruikte men gemengde amfetaminezouten (Spencer e.a., 2001; 2008; Weisler e.a., 2006).

Klinisch bewijs voor dexamfetamine

In drie onderzoeken (Taylor & Russo, 2000; 2001; Weiss e.a., 2006) werd het effect van dexamfetamine op de kernsymptomen van ADHD nagegaan. De resultaten van deze meta-analyse wezen op een significante vermindering van de ADHD-symptomen ten gunste van dexamfetamine ten opzichte van placebo (Z=2,94, p=0,003).

Bij beoordeling van verbetering door de behandelaar (met CGI) lieten twee onderzoeken (Paterson e.a., 1999; Weiss e.a., 2006) een significant behandeleffect zien van dexamfetamine ten opzichte van placebo (Z=3,63, p=0,0003).

Klinisch bewijs voor lisdexamfetamine

In één RCT werd de werkzaamheid van lisdexamfetamine onderzocht (Adler e.a., 2008). Er werd een significant behandeleffect gevonden voor de vermindering van kernsymptomen van ADHD, ten gunste van lisdexamfetamine (Z=5,71, p<0,00001). Een algehele verbetering van ADHD-symptomen trad significant meer op in de lisdexamfetaminegroep dan in de placebogroep (Z=3,36, p=0,0008).

Klinisch bewijs voor gemengde amfetaminezouten

In twee onderzoeken (Spencer e.a., 2001; 2008) beoordeelde men de werkzaamheid van mixed amphetamine salts (MAS) ten opzichte van placebo in het verminderen van kernsymptomen van ADHD. Het resultaat van de meta-analyse was een significant behandeleffect van de MAS ten opzichte van placebo (Z=7,41, p<0,00001).

Ook in een derde onderzoek (Weisler e.a., 2006) werden duidelijke verschillen gevonden: bij 111 van de 191 patiënten (58%) in de MAS-groep verminderde de ernst van de ADHD-symptomen met minstens 30%, versus bij 26 van de 64 patiënten (41%) in de placebogroep. Dit was een significant verschil tussen de onderzoeksarmen ten gunste van MAS (Z=2,19, p=0,03).

De meta-analyse van twee onderzoeken waarin de algemene verbetering werd beoordeeld (Spencer e.a., 2008; Weisler e.a., 2006), liet ook zien dat significant meer deelnemers in de MAS-groep verbeterden dan in de placebogroep

Veiligheid en bijwerkingen van amfetamines

Een overzicht van de in de onderzoeken gerapporteerde bijwerkingen is te vinden in tabel 7. Bijwerkingen die werden gerapporteerd, waren onder andere slaapstoornissen (en slapeloosheid), droge mond, gewichtsverlies, anorexie, verminderde eetlust, misselijkheid, diarree, prikkelbaarheid, spierspanning en angst.

Het vertrouwen in de uitkomsten wat betreft bijwerkingen in deze onderzoeken werd met de GRADE-methodologie beoordeeld als laag tot zeer laag, vooral als gevolg van de grote betrouwbaarheidsintervallen.

Open onderzoek met amfetamines

Biederman e.a. (2005) beoordeelden de effectiviteit op lange termijn van extended-release mixed amphetamine salts (MAS-XR) over een periode van 24 maanden in een open-labelvervolgonderzoek met 223 deelnemers. Het resultaat was een significante verbetering op de ADHD-beoordelingsschaal bij deelnemers die nooit MAS-XR kregen (M=-11,6, SD=14,89, p<,001), alsook voor de continue deelnemers (M=- 5,7, SD=11,20, p<,001) en voor de patiënten met onderbroken deelname (M=-6,0, SD=16,67), hoewel de resultaten voor deze laatste groep statistisch niet significant waren. Hoewel veel deelnemers bijwerkingen rapporteerden, werden de cardiovasculaire bijwerkingen (met name invloed op de bloeddruk) door deskundigen als klinisch niet significant beoordeeld. Een samenvatting van de gegevens van dit onderzoek is te vinden in tabel 8.

Samenvatting van het klinisch bewijs voor amfetamines
In onderzoek is aangetoond dat amfetamine (dexamfetamine, lisdexamfetamine, en gemengde amfetaminezouten) effectief is in het verminderen van de ADHD-kernsymptomen en een algehele klinische verbetering geeft bij ADHD-patiënten. Er zijn geen significante verschillen gevonden in uitvalpercentages, algemeen of specifiek, ten gevolge van bijwerkingen voor deze drie amfetaminepreparaten (met uitzondering van één onderzoek met MAS, waarbij significant meer deelnemers in de actieve behandelgroep uitvielen ten gevolge van bijwerkingen dan in de placebogroep). De resultaten van het open-labelvervolgonderzoek naar MAS geven een aanwijzing voor de effectiviteit op langere termijn (24 maanden).

Er zijn echter verschillende methodologische beperkingen, met name de onduidelijke verdeling en de randomisatieprocedure in de onderzoeken, alsook de brede betrouwbaarheidsintervallen voor het totale effect van de samengevoegde onderzoeken, waardoor het precieze effect van amfetamine op ADHD-symptomen minder nauwkeurig is vast te stellen.

Zoekstrategie
Er werd een uitvoerig literatuuronderzoek uitgevoerd naar medicamenteuze interventies voor volwassenen met ADHD. Dit onderzoek resulteerde in 1192 referenties die potentieel relevant waren voor dit review. Van de 1192 referenties werd van 136 referenties in verband met mogelijke inclusie de volledige tekst opgevraagd. 1056 referenties werden geëxcludeerd, met als meest voorkomende redenen voor uitsluiting:

• het gebruikte medicijn viel niet onder dit overzicht;
• het onderwerp lag buiten het bestek van dit onderzoek;
• het artikel betrof geen patiëntgebonden onderzoek (bijv. een hoofdstuk uit een boek  of commentaar, dan wel een secundaire analyse);
• de onderzochte populatie viel buiten het bestek van dit onderzoek (bijv. kinderen, of geen patiënten met ADHD).

Van de 116 referenties die mogelijk relevant waren, werden er 44 geïncludeerd en voldeden er 72 niet aan de inclusiecriteria, waardoor ze geëxcludeerd werden. Van de 44 geïncludeerde referenties die overbleven,
Daarnaast werden er 13 systematische reviews verkregen en werden de primaire gegevensbronnen van deze reviews beoordeeld op hun methodologische kwaliteit en op hun mogelijke inclusie in het review.
Hetzelfde literatuuronderzoek werd ook gebruikt om referenties te ziften voor de zoekvragen over therapietrouw en het risico op misbruik. Waar mogelijk werden er ook referenties verkregen door handmatig zoeken en werden referenties aangeleverd door de leden van de richtlijncommissie.

Op 5 maart 2013 vond een update van de literatuursearch plaats voor het hoofdstuk medicamenteuze behandeling. Deze update resulteerde in 403 referenties die potentieel relevant waren voor deze review. Van de 31 referenties die na de eerste zifting als mogelijk relevant werden beoordeeeld, werden 6 RCT’s en 1 systematic review geïncludeerd. 24 referenties voldeden niet aan de inclusiecriteria (vielen buiten de scope van de richtlijn, hadden geen placebogroep, waren open-labeltrials, waren post-hocanalyse van eerdere trials met uitkomstmaten buiten de scope van de richtlijn), waardoor ze geëxcludeerd werden.

Reviewprotocol
Het reviewprotocol (hieronder in schema) beschrijft de criteria voor de onderzoekspopulaties, de interventies, de vergelijkingen en de uitkomstmaten, die bij dit literatuuronderzoek naar medicamenteuze interventies bij volwassenen met ADHD gebruikt zijn.